日本GMP認證相關法律法規(guī)資料
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發(fā)布時間:2012-12-19 |
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一、日本GMP的產(chǎn)生
1969年，世界衛(wèi)生組織（WHO）向其成員國推薦采用GMP制度后，日本是響應最快的國家之一。同年，日本制藥工業(yè)協(xié)會（JPMA）特別委員會即開始起草GMP指南，該GMP指南在1973年5月召開的第25屆JPMA年會上通過，同時通過的還有成立GMP委員會的決議。
日本GMP的發(fā)展情況可以簡單歸納為：1969年GMP（WHO）被日本制藥工業(yè)協(xié)會引入并推薦使用；1970年，GMP研究小組成立（日本制藥工業(yè)協(xié)會）；1973年，日本GMP指南通過；1979年，在日本《藥事法》修正案中，GMP取得法律地位；1980年，GMP以法規(guī)形式頒發(fā)；1982年，GMP指南做了較大修改后頒發(fā)；1986~1988年，日本GMP與聯(lián)邦德國、瑞典、瑞士取得互認；1989年，《化學原料藥生產(chǎn)和質(zhì)量控制法規(guī)》頒發(fā)執(zhí)行；1990年，藥品GMP檢查指南發(fā)布；1994年，符合GMP被作為《藥品生產(chǎn)許可證》取得的先決條件；1995年，頒發(fā)生產(chǎn)許可證的權限從厚生省移交到地方；1996年驗證概念引入；1999年，GMPI即進口藥品GMP開始制定；2004年，推出GMP最新版本。
國際上GMP的發(fā)展，大體上分為三個階段。一是介紹、推廣階段，二是實施階段，三是完善、提高階段。而日本，早已完成了前兩個階段的工作，目前處于第三階段即不斷地將科學技術和管理學上的新技術、新概念引入到GMP的管理實施之中。
二、相關的實施部門及人員
1.藥品與醫(yī)療器械司（PMSB）。日本衛(wèi)生和社會福利部設有1個辦公室、9個業(yè)務司及一些直屬單位和地方機構，其中的藥品和醫(yī)療器械司（PMSB）主管與藥品和醫(yī)療器械相關的事務。該司屬下有1個辦公室和5個處，分別為計劃處、安全處、監(jiān)督檢查處、血液和血液制品處和特殊藥品處（毒麻藥），主要職能為制定、修訂相關法律、法規(guī)，并監(jiān)督其實施，同時負責對生物制品、血液制品等一些有特殊要求企業(yè)的GMP檢查及生產(chǎn)許可證、新藥審批及上市后的管理等。
2.地方藥品事務處。地方衛(wèi)生局為當?shù)卣囊粋€部門，其領導下的地方藥品事務處負責對普通藥品企業(yè)的GMP檢查及生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)的許可及藥品零售的許可，同時負責對藥品的生產(chǎn)、流通等進行日常監(jiān)督指導。
3.藥品檢查員（包括藥品、保健品、化妝品、醫(yī)療器材）。日本的藥品檢查員，主要由具有藥師、醫(yī)生、牙醫(yī)、獸醫(yī)或從事藥事管理、檢查1年以上的人員組成，其中大部分為具有藥師資格的政府部門工作人員。這支隊伍負責對藥房、藥品零售商及GMP實施的檢查工作。
日本GMP的特點
日本GMP可以分為兩部分：第一部分是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制規(guī)范；第二部分是藥品生產(chǎn)等的廠房、設施規(guī)范。國內(nèi)學者一般將其理解為軟件部分和硬件部分。日本同美國、歐盟等發(fā)達國家一樣，執(zhí)行的是cGMP ，即動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范，它的重心在生產(chǎn)軟件方面，如操作人員行為的規(guī)范以及生產(chǎn)過程中突發(fā)事件的處理?，F(xiàn)行版是2004年版，其具體結(jié)構和特點如下：
一、 結(jié)構特點
1.結(jié)構分章。我國GMP的結(jié)構較類似于美國的GMP，一般分為總則、機構和人員、廠房與設施、設備等章節(jié)，是GMP體系中管理重點的梳理，但各點之間的邏輯關聯(lián)性不大。而日本的GMP則運用總—分的邏輯思路將整體結(jié)構一分為二，分為軟件和硬件兩部分。在每一個部分下再細分：第一部分主要劃分為生產(chǎn)控制、質(zhì)量控制以及與生產(chǎn)控制、質(zhì)量控制相關的其它職責，并將法規(guī)與相應的責任人員結(jié)合在一起，形成一種縱向的聯(lián)系；第二部分則主要按照生產(chǎn)商、進口商區(qū)分，再按劑型逐項列出，從而不斷深入。2.“定義”的定位。我國GMP中相關術語和名詞解釋都放在后面的附則中，而日本GMP卻將這一部分放在最前面，其目的是為了更方便讀者的閱讀和理解。
二、內(nèi)容特點
1.內(nèi)容上力求全面。比如，第一部分第6項，除了在第1款列舉一般生產(chǎn)商的生產(chǎn)控制主管的職責，還在第2款列舉對生產(chǎn)有特殊要求的生物制劑等劑型的生產(chǎn)商的生產(chǎn)控制主管的職責。2.內(nèi)容上力求針對。比如，第二部分第6項規(guī)定，“無菌制劑的生產(chǎn)廠房的建筑物和設施〔這里的無菌制劑包括：注射制劑（下文中將要提到的不成批的血液制品除外）、滴眼液、眼科藥膏、生物制品（專門用于疾病診斷且不直接用于人體的不成批的血液制品除外）、注射用水〕……”這一規(guī)定采用括弧形式對“無菌制劑”的范圍進行了充分說明，避免了企業(yè)執(zhí)行中出現(xiàn)歧義和不解，針對性較強，便于實施和操作。
日本GMP布局謀篇的獨具匠心體現(xiàn)了日本藥品監(jiān)管相關部門對于GMP理論與實質(zhì)的掌握與運用，雖然從總體來看，日本GMP是一部優(yōu)秀的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，但據(jù)報道，在日本，大多數(shù)的藥品生產(chǎn)企業(yè)擁有自己企業(yè)的GMP。這種結(jié)合了自身企業(yè)的產(chǎn)品劑型、工藝規(guī)程、設備設施等獨特要求的GMP，不僅更適合于企業(yè)產(chǎn)品的生產(chǎn)，同時也是在國家GMP的基礎上，提高了產(chǎn)品質(zhì)量標準。這也正是體現(xiàn)了國家GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的最低標準，企業(yè)自身制定更高標準的GMP是企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量意識的覺醒與體現(xiàn)，這一點值得我國藥品生產(chǎn)企業(yè)學習和借鑒。
ICH Q7a的特點
世界各國為更好的管理藥品而推行藥品注冊制度，但各國對藥品注冊要求不同。這不利于國際技術和貿(mào)易交流，造成人類社會資源浪費，也不利于人類醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。因此，客觀上有必要就藥品注冊問題進行國際性的共同協(xié)商。由美國、日本和歐盟三方的政府藥品管理部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起的ICH（人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議）就在這樣的背景下產(chǎn)生了。ICH將藥品注冊的技術要求分為質(zhì)量、安全性、有效性和綜合學科四大部分。其中，質(zhì)量技術要求文件以Q起首，分別以1、2、3、4、5、6和7代表藥品的穩(wěn)定性、方法學、雜質(zhì)、藥典、生物技術產(chǎn)品質(zhì)量、標準規(guī)格和GMP，再以A、B、C和D代表小項，Q7a（《原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范指南》）就代表GMP方面的一項——藥物活性成分（通常指原料藥）的GMP。
ICH Q7a共分為20章，其特點主要有以下幾方面：
一是明確指南的適用范圍。ICH Q7a在簡介中指明，本文件用于無菌原料藥在滅菌前的步驟，不包括無菌原料藥的消毒和滅菌工藝。無菌原料藥生產(chǎn)的滅菌工藝按照各國有關無菌工藝的GMP執(zhí)行。同時，本指南也給出原料藥的起始物料的定義，“一種原料、中間體或原料藥，用來生產(chǎn)一種原料藥，或者以主要結(jié)構單元的形式被結(jié)合進原料藥結(jié)構中”。指南中還要求“生產(chǎn)廠商要指定并用書面文件說明原料藥的生產(chǎn)從何處開始的理論依據(jù)。對于合成工藝而言，就是原料藥的起始物料進入工藝的那一點”。并且“從這步開始，本指南中的有關GMP規(guī)范應當應用在這些中間體和/或原料藥的制造中”。
二是注重質(zhì)量管理部門權力的賦予。ICH Q7a明確規(guī)定企業(yè)所有的與質(zhì)量有關的文件都要由質(zhì)量管理部門審核和批準，其中包括生產(chǎn)中所有的規(guī)格標準和主要的生產(chǎn)指導文件的批準、供應廠商的批準、生產(chǎn)中所有驗證方案和報告的批準、與GMP有關的任何變更方案和報告的批準、與GMP 有關的任何變更方案的批準等等。
三是建立質(zhì)量管理體系。ICH Q7a中規(guī)定“每家制造商都應該建立、實施由管理人員和有關員工積極參加的、有效的質(zhì)量管理體系，并形成文件。”這和國際上ISO9000的發(fā)展是相適應的。
四是與時俱進，規(guī)定“顧問”。 ICH Q7a在人員部分對“顧問”的資質(zhì)及相關方面進行規(guī)定，體現(xiàn)其對“顧問”角色的重視。
五是對設施的特殊關注。ICH Q7a明確規(guī)定公用設施在超出限度時應當采取相應措施，對排污和垃圾也進行了單獨的規(guī)定等等。
六是文件化貫穿于整個規(guī)定。ICH Q7a中經(jīng)?？梢?，“連原料藥的生產(chǎn)從何階段開始也要求定義和文件化說明”、“所有有關質(zhì)量的活動都應該在執(zhí)行時加以記錄”、“任何偏離確定程序的情況都應該有文字記錄并加以解釋”等規(guī)定，這些規(guī)定使藥品生產(chǎn)的整個過程變得可追溯。
七是注重實驗室的管理。ICH Q7a單獨設置一章規(guī)定實驗室的管理。
八是強調(diào)驗證。ICH Q7a對與原料藥生產(chǎn)相關的驗證提出了全面的要求，詳細規(guī)定了驗證方針、驗證文件、確認、工藝驗證的方法、工藝驗證的程序、已驗證系統(tǒng)的定期審核、清洗驗證和分析方法驗證。
九是操作的靈活性。ICH Q7a中規(guī)定：“工序控制可以由有資格的生產(chǎn)部門人員來實施。對于工藝的調(diào)節(jié)可以事先不經(jīng)質(zhì)量管理部門批準，只要相關調(diào)節(jié)在質(zhì)量管理部門批準的限度內(nèi)。所有測試及結(jié)果都應該作為批記錄的一部分加以記錄。”這與“生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標準操作規(guī)程不得任意更改，如需更改，應按制定時的程序辦理修訂、審批手續(xù)”的國內(nèi)GMP規(guī)定相比，更具靈活性。
目前，我國還沒有為原料藥制定單獨的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，僅是在附錄中作了一般規(guī)定。而藥品質(zhì)量的基礎是原材料質(zhì)量，切實把好原材料質(zhì)量這一關，才能確保藥品質(zhì)量安全有效。
漢方制劑GMP相關規(guī)定
一般而言，日本將漢方制劑定義為“針對傳統(tǒng)中草藥的用藥依據(jù)（本草綱目），利用現(xiàn)代化的手法進行制劑者”，如四物湯、小柴胡湯等。根據(jù)日本厚生省規(guī)定，漢方藥在日本被劃分為醫(yī)療用漢方制劑、一般用漢方制劑和生藥制劑。據(jù)了解，這些配方主要來源于我國古代名醫(yī)張仲景所著的《傷寒論》和《金匱要略》。從上世紀70年代中期開始，日本通過醫(yī)藥大學和由漢方藥企業(yè)建立的漢方研究機構的合作研究，僅用了15年的時間就完成了漢方藥制劑的規(guī)范化、標準化過程，這些經(jīng)過精心篩選的中國中藥中的經(jīng)典方子，再運用西方的先進技術加工后，制劑質(zhì)量得以提高，十分具有國際競爭力。
1987年，日本公布了漢方制劑行業(yè)的GMP標準，它是在日本藥品GMP的基礎上結(jié)合中藥特色而制定的，下面，筆者對此做一簡單介紹：
保證生藥質(zhì)量。①由于漢方制劑使用的原料是天然品，易混入雜物，且生藥的基源、產(chǎn)地、收獲時期等均不盡相同，因此原料成分的差異很大。為了保證其內(nèi)在成分的質(zhì)量以及含量穩(wěn)定，日本漢方藥廠選用傳統(tǒng)產(chǎn)地的地道藥材，并且選用在中日歷史上使用最悠久、文獻記載最古老的品種作為基源的標準。②對購入的生藥進行取樣鑒定以確認其符合原料藥要求。③對生藥樣品進行理化鑒定，以保證符合相關的法定標準或藥廠自行規(guī)定的理化鑒定標準。一般理化標準分為兩方面：一方面為形態(tài)學質(zhì)量標準，包括外觀測定（生藥基源的外形、顏色、形態(tài)特征等）、內(nèi)部形態(tài)等。以粉末入制劑者，還應作粉末形態(tài)學測定。另一方面為理化質(zhì)量標準，包括物理特性測定（比重、硬度等）、化學特性測定、成分定量測定（生藥主要成分的含量、重金屬含量、殘存農(nóng)藥含量等）。
嚴格保管生藥。①原料保存以整枝（株）為佳，待使用前再進行剪切或研粉，以盡量保持內(nèi)在質(zhì)量，并減少藥品氧化、衰退及變性等；②針對不同生藥建立不同的最佳條件。一般生藥應在低溫、干燥、避光、清潔的條件下保存。取樣樣品因已切碎或研粉，須在低溫下密封保存，以免變質(zhì)與原樣本不符；③生藥經(jīng)一段時間保存后，使用前仍須仔細檢查、選擇、鑒別，以確認有無混淆、霉變、蟲蛀等情況。
成分的提取。不同的中藥提取方法所得到的提取成分不同，含量亦不同。因此在結(jié)合各方利弊后，漢方藥主要選用水提取成分的提取方法。
濃縮、干燥及制粒。濃縮工藝、干燥工藝以及制粒工藝都應結(jié)合漢方藥自身特色，保證在這個過程中不損耗或盡量少損耗有效成分。
漢方藥的質(zhì)量檢測。日本漢方藥的質(zhì)量監(jiān)測主要包括制劑內(nèi)在質(zhì)量測定、崩解度測定、粒度測定、重量偏差測定、強度測定以及衛(wèi)生學測定等。
中藥資源是中華民族經(jīng)過千年積淀而傳承下來的寶貴財富，其療效有目共睹，由于成分復雜，質(zhì)量難控等問題而沒能獲得西方主流市場的認可。而日本卻經(jīng)過悉心鉆研在此基礎上研究出漢方制劑。漢方制劑不僅在國內(nèi)市場受到熱捧，并且已登陸國外市場尤其是中國市場。種種跡象表明，一直希望讓中醫(yī)藥走向全世界的中國在某些領域已遠遠落后于日本。目前，我國已出臺中藥飲片GMP補充規(guī)定，并且GMP附錄中也對中藥制劑進行規(guī)定。而日本漢方制劑GMP的成功推行，也為中國提供一個絕佳的思路，這使得擁有著豐富中藥資源的中國推出符合自身資源特點的質(zhì)量管理規(guī)范變得指日可待。
“日本GMP法規(guī)制度簡介”至本期連載結(jié)束。實施藥品GMP，是強化國家對藥品生產(chǎn)的監(jiān)督管理，實現(xiàn)對藥品生產(chǎn)全過程進行監(jiān)督，保證藥品質(zhì)量的一套科學、系統(tǒng)和行之有效的管理制度。但我們要認清的是，遵循藥品GMP是對藥品生產(chǎn)企業(yè)的最低要求，符合藥品GMP并不是一個靜止不變的狀態(tài)，它不僅要求企業(yè)清楚現(xiàn)行的質(zhì)量規(guī)范，而且還必須持續(xù)地創(chuàng)新，在控制手段及方法上跟上科學的發(fā)展和技術的進步。與其說是GMP提高生產(chǎn)管理水平，倒不如說是GMP改變生產(chǎn)管理觀念。我國新修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（新版GMP）已于今年3月1日起實施。這次修訂主要借鑒歐盟GMP，結(jié)合我國當前的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平，對原有GMP進行了補充和更新。但新版GMP能否起到其應有的作用，關鍵還在于企業(yè)自身GMP意識的覺醒。而日本優(yōu)良的藥品質(zhì)量來源于其嚴格的質(zhì)量管理規(guī)范，更來源于這種對藥品質(zhì)量重視的意識。這一點，不是修訂或出臺一兩部質(zhì)量管理規(guī)范能解決的。
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